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      造芯之路——國內首款肉雞基因組育種芯片“京芯一號”誕生記

      來源: 發表日期:2022-10-18 瀏覽量:307
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      農民日報·中國農網記者  焦宏 雷少斐


      雞基因組育種芯片“京芯一號”一經應用,就打破了國外壟斷,推動國內首批自主培育白羽肉雞品種之一“廣明2號”的誕生。


      2022年8月,白羽肉雞高產高效技術研討會上,趙桂蘋介紹“京芯一號”等核心技術在品種選育中發揮的作用。


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      農民日報·中國農網記者 雷少斐 攝


      2022年第二屆畜禽種業科技創新峰會上,康普森工作人員介紹“京芯一號”育種芯片。


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      農民日報·中國農網記者 雷少斐 攝


      布萊恩·費根在《親密關系:動物如何塑造人類歷史》一書中記載,大約1.2萬年前,人們開始將野生動物馴化成家畜——山羊、綿羊、豬、牛等。再看家禽,幾千年時光中,人類將鳥類馴化成了雞鴨鵝。雞是從紅原雞馴化而來,鴨是從綠頭鴨馴化而來,鵝則是從鴻雁和灰雁馴化而來。

        滄海桑田,陵谷變遷,漫長時光賦予了人類改變物種的力量。而如今,如何加快育種速度,選育出滿足需求的新品種,成為育種專家需要解決的難題。

        目前,借助基因組單核苷酸標記(SNP)芯片,通過全基因組關聯研究(GWAS),育種專家能夠識別與復雜性狀和常見疾病關聯的遺傳標記。

        育種領域的一場芯片浪潮正在涌動。借此,能夠高效選育出產奶量更多的牛、出肉率更高的豬、產蛋量更多的雞。

        在我國肉雞育種領域,SNP芯片研發與新品種選育交織并進,國內首款自主研發的肉雞基因組育種芯片“京芯一號”一經應用,就打破了國外壟斷,推動國內首批自主培育白羽肉雞品種之一“廣明2號”的誕生。

        而這款芯片背后的故事,精彩動人卻少為人知。



      Secret Weapon


        2019年3月的一天晚上,趙桂蘋接到一個電話,讓她如墜冰窟。

        這通電話來自廣東佛山新廣農牧有限公司(簡稱新廣農牧)副總經理馮甫榮:“趙老師,董事會決定了,要把雞全部‘砍掉’?!?/p>

        要“砍掉”的雞,就是“廣明2號”配套系的親本雞群——尚在選育進程中的白羽肉雞品種。

        其時,為培育出國產白羽肉雞新品種,新廣農牧聯合中國農業科學院北京畜牧獸醫研究所(簡稱牧醫所),已經育種六七年。趙桂蘋作為牧醫所的一名研究員,全面參與了這項工作。

        如果把雞全部“砍掉”,就意味著多年的努力全部付之東流。

        焦急之際,趙桂蘋聯系上新廣農牧董事長梁尚根:“如果必須要終止這個項目,請一定要保留最重要的幾個品系?!?/p>

        梁尚根,正是新廣農牧白羽肉雞育種的啟動者。改革開放早年,他從國外引進白羽肉雞,掙到了錢,也感受到了國外公司完全壟斷雞苗、國內失去議價權的無奈。后來梁尚根憑借銷售黃羽肉雞,把公司做大,再“把黃雞上掙的錢投入到白雞育種中”。

        育種多年未見收益,所以董事會要求放棄這一項目。

        從年近花甲到年近古稀,梁尚根對白羽肉雞育種傾注了不少心血,自然也不甘心就此折戟。

        最終,兩人商定盡量多保留“廣明2號”的重要品系,而不得不放棄暫時不重要的其他品系。

        轉眼到了7月份,農業農村部啟動《國家畜禽良種聯合攻關計劃》,要加快培育一批具有自主知識產權的突破性畜禽新品種。其中,白羽肉雞作為種源100%被卡脖子的品種,將作為重點攻關項目。

        新廣農牧的“廣明2號”被選中,如能達到品種審定要求,就可以進行生產性能測定和中試飼養,籌備新品種認定。

        多年的堅守迎來了曙光,但是一個新的問題擺在眼前:因為之前“砍掉”了不少雞,選育群體數量不是很充足了。

        要盡快啟動新品種認定程序,需要短時間內將現有群體擴繁,增加雞群數量,滿足測定和中試要求。

        為盡快完成擴繁,趙桂蘋和團隊成員一次次從北京前往佛山,與新廣農牧人員制定解決方案。

        一波未平,一波又起,為配合畜禽糞污治理要求,新廣農牧在佛山的育種基地需要搬遷到云南省彌勒市。

        1200公里,耗時3個月,才將“廣明2號”選育雞群和素材全部轉運完成。

        搬遷彌勒后,趙桂蘋團隊和新廣農牧爭分奪秒,抓緊擴繁工作,愣是在半年多時間把雞群擴繁了10倍,達到了既定要求。

        事后回想起這段歷程,趙桂蘋心有余悸而又無比慶幸。

        “如果不是用了育種芯片,一切都將無可挽回,‘廣明2號’不會出現在我國首批自主培育白羽肉雞新品種名單中,可能將錯過市場機遇,不會為人所知?!壁w桂蘋說。

        2017年,牧醫所首創的雞SNP育種芯片“京芯一號”一經問世,就應用到“廣明2號”選育中。

        “‘京芯一號’為育種節省了至少3年時間?!壁w桂蘋認為,芯片應用后,加快了種雞的飼料報酬、產肉率和繁殖性能的育種進展,并在最后關頭,最高限度地提升擴繁后的雞群性能。

        “應用‘京芯一號’育種芯片,進行肉雞全基因組選擇,對育種工作起到巨大推動作用:提高遺傳評定準確性;縮短選育周期;減少不易測定表型的工作量和成本投入;實現標準化、自動化檢測和數據分析等?!蹦玲t所副所長、國家肉雞產業技術體系首席科學家文杰表示。

        2021年12月,“廣明2號”白羽肉雞新品種發布會召開,“京芯一號”育種芯片作為核心育種技術才漸為人知。

        為了修煉這一“秘密武器”,牧醫所雞遺傳育種團隊穿越了一條無人之徑,勇攀高峰,才摘得寶劍。



      Inevitable Road


        正如科普作家悉達多·穆克吉所說,一旦人類認識到個體基因組編碼的本質,并且掌握了定向改變這些編碼的技術,我們的未來將發生天翻地覆的變化。

        1953年,脫氧核糖核酸(DNA)結構被發現,生物遺傳的基因密碼開始得到破解。20世紀70年代,基因測序與基因克隆技術問世,代表著人類擁有“讀取”與“復制”基因的能力。20世紀80年代,人類遺傳學家開始使用基因技術鑒別人類疾病相關基因,例如人類孕期檢查中,可以利用DNA測序技術檢測胎兒是否患有唐氏綜合征等染色體疾病。

        世紀之交,全基因組關聯分析開始得到應用。2010年前后,牧醫所雞遺傳育種團隊也開始使用這一技術研究肉雞性狀遺傳密碼。

        在育種工作中,開展全基因組關聯分析,使用全基因組SNP芯片是性價比最高的一種方法。當時雞SNP芯片在國際上推出僅有兩三年時間。這種芯片最早是由荷蘭瓦格寧根大學等機構研發,后來英國羅斯林研究所開發了另一款標記密度更高的600K SNP芯片。英國羅斯林研究所就是在20世紀末創造出克隆羊多莉的機構。

        國內尚無雞SNP芯片,趙桂蘋和團隊成員研究所用芯片均要從國外購買。

        “我們當時用的一款60KSNP芯片,每張價格1000元人民幣左右,幾年下來,買芯片花了至少200萬元?!壁w桂蘋說。

        價格偏高,效果也不太理想?!翱赡苡捎趪庑酒O計中選用的品種不符合國內研究實際,導致芯片應用效果不明顯?!眻F隊成員劉冉冉說。

        這一切讓育種團隊意識到,使用國外芯片不是長久之計。

        2014年前后,SNP芯片開始在奶牛和豬育種中得到廣泛應用,尤其是奶牛育種,使用效果很好。

        趙桂蘋因此認為,奶牛和豬育種應用芯片已取得成功,雞育種也應該使用。

        育種團隊首先用國外育種芯片在北京油雞上做初步實驗,發現有一定效果?!叭绻覀冏约涸O計芯片,兼顧本土品種,選育效果將會更顯著?!?/p>

        國內大量雞育種企業,對育種芯片有大量需求,如果沒有自己的芯片,國產新品種的選育將面臨困難。

        趙桂蘋和團隊成員下定決心,一定要研發出自己的育種芯片。

        芯片研發還未啟動,質疑聲已經從學術界傳來。

        當時學術界對是否要在小動物育種中使用芯片,存在很大爭論。有的人認為,牛、豬等大動物育種使用SNP芯片很合理,因為這些動物單個價值大,但是雞育種使用SNP芯片劃不來,投入會比產出更大。

        育種團隊使用芯片進行初步實驗時,已經聽到“有錢沒地兒用”的評價,如今還要自研芯片,更是被推到了爭論和質疑的風口浪尖。

        對于這種質疑,劉冉冉回憶,當時團隊討論認為,芯片對雞育種的價值,不能憑單只雞的價值來衡量,而要考慮到行業整體規模。肉雞繁育體系,是金字塔式結構,按照“曾祖代種雞—祖代種雞—父母代種雞—商品代雞”的層級,數量逐漸放大。因此,一只種雞的性狀,會影響千千萬萬的后代雞。

        “新技術探索存在爭議是正常的,我們自己真正想明白了為什么要做這件事,就沒有再受到質疑干擾了?!眲⑷饺秸f。

        在趙桂蘋看來,是技術發展要求必須做這件事,她注意到,國際上很多白羽肉雞育種公司都在研發芯片了。

        “我們沒有另外一條路,只能這么走下去?!壁w桂蘋感到被一股力量推向這條必然之路。

        2014年,在文杰、趙桂蘋的帶領下,肉雞育種團隊啟動了雞全基因組SNP育種芯片研發。



      Happen to have the same view


      2016年2月初,來自西伯利亞的寒風還在北京城內徘徊,在城市西北角,中國農業大學圖書館一層的咖啡廳里溫暖如春,書香、茶香、咖啡香相互混合,氤氳彌散。趙桂蘋應中國農業大學教授劉劍鋒之約趕來這里。

        彼時趙桂蘋團隊的芯片研發正在進行中,面臨著資金短缺問題。

        芯片設計完成后,需要從國外購買硬件,將信息標記到硬件上,但是訂制一批芯片硬件需要6000張起,需要至少先墊付180萬元。

        “作為科研單位的研發團隊,我們只能提供技術方案,從技術到產品,還需要借助社會資金,科研成果轉化離不開企業的力量?!壁w桂蘋說。

        在趙桂蘋四處尋找資金之時,劉劍鋒也在為豬育種芯片研發尋找資金。他得知一家公司有意投資畜禽育種芯片,這才叫來了趙桂蘋,一同來見這家公司的董事長劉繼強。

        這家公司名叫北京康普森生物技術有限公司(簡稱康普森),由“80后”劉繼強在2011年成立,為育種企業提供技術服務和產品,也在代理國外基因芯片訂制服務。

        在與畜禽育種企業合作過程中,劉繼強看到國外產品并不完全適合國內育種群體,而國內企業嚴重依賴國外育種技術,處境艱難?!霸诨蚪M育種這個技術集約型行業,我們意識到需要貢獻自己的一份力量?!眲⒗^強說。

        三人碰面后,不謀而合。

        “趙老師,您盡管去做吧,資金我來墊付?!眲⒗^強告訴趙桂蘋。

        確定合作后,三人隨即開始討論芯片生產和推廣中可能會遇到的問題。

        資金問題有了著落,趙桂蘋開始擔憂芯片的銷售問題。自己團隊一年的芯片需求只有幾百張,6000張芯片賣給誰呢?企業投入資金,需要獲得收益,不能讓這筆錢打了水漂。

        回想起當時面臨的諸多不確定性,育種團隊成員都認為康普森的勇氣和擔當非常難得。

        “康普森堅信國家實施種業振興、實現育種強國建設的決心,這是我國農業的未來,也是我們上下游相關企業的未來。而且,康普森多年來和牧醫所等機構合作,了解其擁有先進科研水平和扎實數據基礎,搭建了國內先進的雞育種平臺?!眲⒗^強說,“本土企業的責任、對國家種業振興的信心和對我國科研水平的信任,讓康普森愿意從始至終地支撐育種事業?!?/p>



      Genetic Roots


      世界上沒有相同的兩片葉子,也沒有相同的兩只雞。就像人有高矮胖瘦的不同特征,雞也會有體型、生長速度、抗病能力等性狀的不同。

      當科研人員把探求的視角,不斷精細到生命更小單元,來尋找這種生命現象的本質原因,揭示代際遺傳的奧秘,總是會感到震撼又著迷。

        DNA雙螺旋結構,像是公寓里盤旋延伸的螺旋梯,構成螺旋梯一層層梯級的是數以億計的堿基。SNP就是不同個體DNA同一位置上的堿基差異,是一種遺傳標記。找到SNP位點,就找到了生命差異的基因源頭。

        肉雞育種團隊要做的,就是要將數萬個DNA遺傳標記序列排列在玻片或特殊硅片上,固定形成SNP探針陣列。芯片應用時,樣本基因組與固定在芯片上的DNA標記序列發生堿基配對反應,就能夠精準鑒定基因信息。

        研發過程中,最艱難和重要的工作,就是從雞的基因組里尋找和篩選SNP位點。這些位點影響著雞的飼料報酬率、產肉率、肉品質、抗病力、繁殖能力等性狀。

        “要讓芯片未來應用更廣泛,在收集SNP位點的基礎數據時,就要考慮各種品種?!眲⑷饺秸f。

        育種團隊搜集了9個國內外代表性品種的基因數據,包括白羽肉雞以及我國地方雞種。地方雞種又涵蓋了偏肉用品種清遠雞、文昌雞、茶花雞、蘆花雞、鹿苑雞、大骨雞等,以及蛋用品種白耳雞和仙居雞,保證了芯片的本土適用性。

        位點數據來源廣泛,也意味著工作量巨大。

        “團隊成員都多多少少參與了這些工作,不同研究領域的老師都貢獻了各自領域的相關位點?!毖芯考仪菘共栴}的李慶賀,則協助提供了部分抗病力相關位點。

        在雞育種中,抗病力是重要的選育指標,肉雞產業對此有過慘痛的教訓。我國曾經自主培育的白羽肉雞,2002年國內市場份額一度達到55%以上,最終因疫病等原因無奈終結。

        “有的雞品種比較脆弱。如果我現在穿著紅色衣服,去雞舍里跑一圈,可能就會有幾只雞‘崩潰’而死?!北本┦衅焦葏^一家養殖場的員工說道。

        在家禽生產中,沙門氏菌、禽流感病毒、禽白血病病毒、馬立克氏病毒等是威脅雞群健康的主要病原。針對這些疾病,李慶賀協助提供了3000多個位點,這些位點能夠讓芯片選育出抗病力更強的種雞。

        在初步完成數據收集后,育種團隊還要從海量位點中不斷篩選出最優位點,以實現育種芯片的最佳性能。

        在此過程中,育種團隊感受到越來越大的研發競爭壓力,國外全基因組SNP芯片正在加速迭代,國內也有機構躍躍欲試要開展研究。此外,團隊逐漸與一些企業建立了合作,感受到必須要盡快把芯片推廣應用。

        2016年2月,育種芯片研發進入最后攻關階段,團隊成員都集中時間投入到研究中。

        “除了處理必要的日常生活事務外,我們基本都會在實驗室,這其實是科研工作的常態?!眲⑷饺秸f,大家經常周末也會來實驗室工作。

        眼看研究進展沒有達到預想速度,趙桂蘋萬分焦急,一邊指導和督促研究進度,還要不斷與各個合作企業開會溝通。

        “趙老師全程處于高能狀態?!眲⑷饺截撠熜酒O計的整體協調和匯總工作,每隔幾天向趙桂蘋匯報進度。

        “一定要爭一口氣!”趙桂蘋說,支撐她堅持下來的除了作為一位農業科技工作者的責任感外,還想證明自己能行、團隊能行。

        對待畜禽科研事業,趙桂蘋幾十年來一直是咬緊牙關、從未松懈。20世紀80年代末,趙桂蘋考入張家口農業高等??茖W校,50多人的班級里,她是考上大學的3個女生之一。1992年大學畢業后,趙桂蘋被分配到國家家禽育種中心,當時是隸屬于原農業部的白羽肉雞種雞場,工作4年后考上中國農業科學院研究生,走上了畜禽育種的科研之路。

        對芯片研究工作的嚴格、高效要求,讓趙桂蘋偶爾會有跟團隊成員著急的時候,但事后往往會自責后悔。

        “趙老師把自己修煉成了‘六邊形戰士’,但是對我們學生像媽媽一樣?!眻F隊成員王巧說道,“她其實舍不得責備我們,有難題都是自己頂上去?!?/p>

        集中攻關階段雖然很辛苦,但劉冉冉回憶起那段時間,卻感到充實愉快?!凹w工作中,我們團隊成員合作非常默契,以至于我都想不起來那段時間遇到過什么困難了?!眲⑷饺秸f。

        2016年11月,育種團隊從1400萬個SNP位點中,最終篩選出5.5萬個位點,完成了雞55KSNP芯片的設計工作。

        “看,就是這個6746KB的文檔,里面就是我們篩選的位點?!眲⑷饺酱蜷_了一個Excel文檔,里面是5.5萬條位點信息,是育種團隊兩年多的奮戰,以及在肉雞育種領域長期積累的成果。

        “大家在短時間內完成了一件非常困難的工作?!壁w桂蘋說。



      Ultimate Goal

      芯片設計完成后,借助康普森的資金支持,2017年3月,6000張芯片順利完成生產。

        第一次見到芯片,育種團隊成員很興奮。

        “就像懷孩子似的,終于把它生出來了?!壁w桂蘋形容自己的心情。

        “這個小小的玻璃片,只有7-8厘米長、2-3厘米寬,乍一看,外人還真看不出來背后付出了多少努力?!崩顟c賀說。

        “趙老師,咱們芯片起什么名字呢?”劉冉冉問道。

        “這個芯片在北京誕生,就叫‘京芯一號’吧?!壁w桂蘋思索道。

        “京芯一號”一經推出,首批6000張很快售完,新廣農牧在“廣明2號”研發中使用了2000張,山東益生種畜禽股份有限公司訂購了全部芯片并應用到育種中。

        為加快推廣“京芯一號”芯片和全基因組選擇技術,牧醫所還推動成立了肉雞全基因組選擇育種聯盟,廣東溫氏南方家禽育種有限公司、江蘇立華牧業股份有限公司等8家單位成為聯盟成員。

        走向市場并不意味著研發的結束,育種團隊一邊收集市場反饋,一邊改進芯片性能?!啊┬疽惶枴壳吧壍降谌?,產品已經非常成熟了?!眲⑷饺秸f。

        在芯片推廣中,文杰和趙桂蘋感受到了新的挑戰,不亞于芯片研發。

        許多國內雞育種企業對全基因組SNP芯片仍處于觀望狀態。有些企業在育種中嘗試使用替代技術,如簡化基因組測序等。目前全基因組選擇技術是最有效的,但是企業對技術缺乏了解。

        還有些企業對芯片表現得很感興趣,但是始終猶豫不決,認為芯片成本太高,擔心不能獲得良好回報。趙桂蘋認為,投入1年芯片成本,能夠加快2年的選育時間,還能夠節省養殖成本,其實性價比很高。

        隨著近兩年畜禽育種的快速發展,也有些企業主動上門,要購買芯片?!笆袌龈偁幒图夹g發展,都在推動企業越來越關注這項技術?!壁w桂蘋說。

        目前,“京芯一號”已應用7.2萬張,2022年預定總量達到了10.6萬張,在7家國家級核心育種場應用,并獲得了國家發明專利和北京市新技術新產品證書。

        除應用于“廣明2號”新品種培育外,“京芯一號”還分別在10家企業的選育工作中應用,支撐了“益生909”小型白羽肉雞等5個肉雞新品種的培育,有效地縮短了核心品系選育的世代間隔,加快了13萬余只選育核心群的產蛋數、產肉率、飼料報酬等性狀的遺傳進展。

        對使用芯片的育種企業,育種團隊需要全程提供詳盡的技術服務,幫助企業制定技術方案,培訓技術人員。

        這近乎是一種公益行為,只為將新技術盡快推廣到所有育種企業中去?!斑@也是我們研究的最終目的和最大意義?!壁w桂蘋說。

        “京芯一號”的應用,不會止步于新品種的育成,還將在新品種的持續選育和市場推廣中發揮重要作用。

        今年8月,農業農村部辦公廳印發《關于加快自主培育白羽肉雞品種推廣應用工作的通知》,要統籌各方力量,強化政策扶持,加快我國自主培育白羽肉雞新品種推廣應用。

        今年9月,中國農業科學院白羽肉雞研究中心宣布成立,11家高新技術研發機構和產業頭部企業,構建起白羽肉雞研究創新共同體。成立大會上,牧醫所與康普森、河北玖興農牧發展有限公司分別簽署了“京芯一號”育種芯片專利轉讓和肉雞新品種培育合作協議,合作金額達1000萬元,這意味著“京芯一號”技術成果轉化進入新階段,市場化應用加速。

        同樣在9月,中國農業科學院發布了《2022年中國食物與營養發展報告》,建議實施白肉增長計劃,推動以禽肉和水產品為代表的白肉消費和健康低碳飲食。禽肉脂肪含量較低,不飽和脂肪酸含量較高,在養殖過程中飼料轉化率高,對資源環境壓力顯著小于其他肉類產品。

        實施白肉增長計劃,新品種創制和技術創新尤為重要,“京芯一號”育種芯片作為肉雞育種領域的關鍵核心技術,將為這一戰略提供底層支撐。

        保障優質蛋白供應安全,沖破肉雞品種國際壟斷,“京芯一號”是極限追趕的加速器,也將是后發超車的彎道線。



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